就在整个大秦帝国都陷入战乱之际，处处都是战火，百姓流离失所，对于秦二世的政权很是不满，加上听说公子扶苏已经死亡（赵高对外造谣，想利用胡亥巩固自己所夺政权。），纷纷举兵起义，杀官吏，夺城池，建立政权，战火波及全国。
这时，沛的县令也想响应起义以继续掌握沛郡政权，萧何和曹参当时为沛县吏，他们劝县令将本县流亡在外的人召集回来，一来可以增加力量，二来也可以杜绝后患。
县令觉得有理，便让刘邦的挚友樊哙把他找回来，刘邦便带人往回赶。然而此时沛令却又后悔了，害怕刘邦回来不好控制，弄不好还会被他所杀，等于是引狼入室。所以，他命令关闭城门，并准备捉拿萧何和曹参。二人闻讯赶忙逃到了城外，刘邦闻此，于是将一封信射进城中，鼓动城中百姓起来杀掉出尔反尔的县令，大家一起保卫家乡。
百姓对平时就不太体恤他们的县令很不满，杀了县令后开城门迎进刘邦，又推举他为沛公，领导大家起事。刘邦便顺从民意，设祭坛，立赤旗，自称赤帝子，领导民众举起了反秦大旗。
这一年，是秦二世二年，刘邦已经是四十多岁的人了，而由陈胜、吴广建立的张楚政权失败了，只存在了三个月，对于他们起义失败的原因，陈胜、吴广有“二误”：一是违背“苟富贵，无相忘”的诺言，杀死旧时伙伴，导致众叛亲离;二是信用朱房胡武，赏罚失当，导致诸将不愿为他们效力。
尽管如此，农民起义战争之火却没有就此熄灭，而是像星星之火可以燎原般，波及范围越来越大，越来越广，其中，除了刘邦之外还有一支强大的力量，就是原来楚国贵族的后代项梁和项羽(名籍)。他们在吴中（今江苏的苏州市）起兵，兵力很快达到了近万人。
在说刘邦起事后，立即开始攻略周边郡县，先是攻胡陵、下方与，与泗水监平大战于丰，破之。这时泗水卒史周苛、周昌兄弟加入到刘邦阵营。接着令雍齿守丰，自己率领军队进入薛，与秦军大战。郡守壮战败，逃至戚，沛公左司马曹无伤追斩壮。
接着刘邦率军再至亢父、方与，以曹参守方与。这时魏相周市来攻方与，曹参率军迎之。但是雍齿却据丰降魏。刘邦大怒，进攻丰。雍齿据城以守，沛公军不能下丰，恰在此时，刘邦生病，于是还军至沛。
这时秦将李由派别将司马尼攻略楚地，屠相（今安徽淮北市），至砀（今河南永城芒山镇）。于是沛公与东阳宁率军向西，迎击司马尼，在萧县西与秦军展开战斗，结果不利，刘邦与东阳宁君退至留。补充军队和粮草后，再次进攻秦军，三日取砀，得到军卒五六千人。接着乘胜攻取了下邑（今安徽砀山县）。
至此，刘邦认为自己军队差不多，从下邑出发，再次攻丰，结果仍然没攻下。这时听说项梁在薛，于是留下军队围丰，自己率领百余骑至薛见项梁。项梁益沛公军五千、五大夫将十人，三攻丰邑。雍齿不敌，逃奔魏国。
在说立楚怀王后，项梁率军北上救齐赵，在亢父、东阿大破秦军。这时齐军因田间、田都、田角之故，引兵还齐。只有楚军追击秦军。于是项梁下令楚军分军，以刘邦、项羽为帅，率楚军一部攻城阳。刘项二人率军攻下城阳，屠之。然后追击秦军至濮阳东，再次大破秦军。秦军这时得到补充，军势复振，守濮阳、环水。刘项二人不与之战，绕过进攻定陶。定陶未下，放弃，西攻雍丘（今河南杞县）。沛公将曹参大破秦兵，斩杀三川守李奎，并俘虏秦侯一人。
然而，由于项梁之死，使诸侯震怖。而秦军更是挟战胜余威常追亡逐北。李由经过一连番胜利，认为楚国已不足虑，于是北上进攻赵国。攻下邯郸后迁其民于河内。而赵军退守巨鹿，李由率军进围赵王歇与赵相张耳于巨鹿。
这时楚怀王把都城由盱眙迁至彭城，并项羽军与吕臣军自将。封项羽为长安侯，任鲁公；封沛公刘邦为武安侯，任砀郡长，将本部兵驻砀。以吕臣为司徒，其父吕青为令尹。经过一番调整之后，楚国局势稳定下来。
赵王与张耳困于巨鹿，遣使至楚向楚国求救。楚怀王经过商议后答应救赵。但为了分散秦军力量，决定派一支部队西向直接攻秦。北路楚军以宋义为主将，西路军以刘邦为主将。约定谁先入关中，谁就是关中王。
但是由于秦军军势正壮，楚国上下皆不看好西征，都不愿意领军西征。于是他们以沛公为西征军统帅西征，借口是刘邦为人宽厚，可以减少西进阻力。而项羽则因为叔父之死，积极要求随沛公西征。但楚诸老将皆以项羽为人“僄悍滑贼”及“所过皆残灭”不利于西征为由拒绝了项羽的要求，让他担任北路军的次将北上救赵。
沛公军由砀出兵，北上先行收集陈胜、项梁的散卒。至成阳，与秦军夹壁杠里。沛公军出击秦军，大破秦军，秦将王离逃走。接着，沛公引兵西进，遇彭越于昌邑（今山东巨野县大谢湖镇昌邑村）。两人合力攻昌邑，未下，沛公还军至栗（今河南夏邑）。在栗，遇刚武侯，夺其军，沛公军队增加了四千多人。接着与魏将皇欣、魏申徒武蒲军合攻昌邑，又没攻下。沛公刘邦决定舍弃昌邑不打，率军西行。
刘邦行军至高阳，并访求贤士。正好沛公军队中有一骑士家在高阳，于是回家探亲。
这时高阳人郦食其为其同乡，于是就请他代为向刘邦引荐自己。他对骑士说：“我听说沛公傲慢而看不起人，但他有许多远大的谋略，这才是我真正想要追随的人，只是苦于没人替我介绍。你见到沛公，可以这样对他说，‘我的家乡有位郦先生，年纪已有六十多岁，身高八尺，人们都称他是狂生，但是他自己说并非狂生。”骑士说：“沛公并不喜欢儒生，许多人头戴儒生的帽子来见他，他就立刻把他们的帽子摘下来，在里边撒尿。在和人谈话的时候，动不动就破口大骂。所以您最好不要以儒生的身份去向他游说。”郦食其对他说：“你只管像我教你的这样说。”骑士回去之后，就按郦生嘱咐的话从容地告诉了沛公。